Производство лекарственных средств. Химическая технология от R&D до производства
Книга «Производство лекарственных средств. Химическая технология от R&D до производства
» впервые связала этапы работ по созданию продукта от исследовательских до технологических
работ с моделированием и масштабированием процессов. Задача этой книги наряду с описанием аналитических методов подчеркнуть значение и ценность химических и фармацевтических технологий при разработке и развертывании серийного производства фармацевтических средств, включая активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) и лекарственные препараты (ЛП).
Первые главы книги раскрывают принцип «Качество, запланированное при разработке» (QbD), который помогает установить связь между потребностями пациента и желательными характеристиками продукта через обеспечение непрерывного соответствия запланированным значениям всех параметров и характеристик технологического процесса, функционально связанных с безопасностью и эффективностью. Накопление информации о продукте и углубленное понимание процесса помогают значительно снизить уровень риска для пациентов. Принципы QbD могут служить основой, связывающей исследование и разработку, производство и соответствие нормативным требованиям с помощью общего базового языка, сформировавшегося при применении научных подходов и учете рисков.
Система QbD появилась в фармацевтической отрасли вследствие концептуального подхода, ставящего задачу превращения отрасли в эффективный, динамичный, гибкий сектор промышленности, производящий высококачественные лекарственные продукты без всестороннего контроля со стороны регулирующих органов. Руководство по QbD было выработано в результате деятельности ICH в виде документов, известных в настоящее время как QbD trio: ICH Q8, Q9 и Q10 (ICH Q11 для лекарственных веществ в — процессе разработки). Создание системы начинается с построения целевого профиля качества продукта (QTPP), представляющего описание ожидаемых свойств или «характеристик продукта», что необходимо для обеспечения безопасности пациента, эффективности и качества продукта. Гарантия эффективности лекарства и безопасности пациента не связана с мерами, принимаемыми для соответствия QTPP; в центре внимания находится углубленное понимание технологического процесса, позволяющее создать адекватный проект с элементами контроля технологического процесса. Этот подход включает тщательное исследование управления рисками для определения «потребностей и возможностей» путем поддержания адекватного качества. Кроме
того данный подход предусматривает идентификацию взаимосвязи характеристик качества и их функциональных соотношений с технологическими переменными, а также постоянный контроль этих соотношений.
Ученые, использующие расширенный подход к разработке технологий, должны ответить на следующие вопросы:
• Как реализованы ранее накопленные знания, как можно использовать внутреннее и внешнее знание для уточнения оценок рисков?
• Какой уровень детализации необходим для подтверждения оценок рисков?
• Как должно быть описано и представлено пространство проектных параметров для демонстрации гарантии качества?
• Как можно использовать моделирование для обоснования изменений в технологиях коммерческого производства?
• Как с помощью стратегии контроля связать характеристики качества лекарства и лекарственного
вещества с параметрами процесса и характеристиками материалов?
• Существуют ли регуляторные послабления для предприятий, проводящих оптимизацию после регистрации и непрерывное улучшение технологических процессов?
Существенные преимущества инвестирования в углубленное изучение технологий состоят в том, что они приводят к повышению надежности и гарантии качества продукта. Ощутимая выгода, например снижение производственных затрат благодаря повышению эффективности и внедрению инноваций, снижение числа возвратов продукции, отказов или внешних расследований, связанных с ненадежностью, реализуется, главным образом, в течение жизненного цикла продукта.
Опыт приложения и внедрения принципов QbD позволяет сделать фундаментальное предположение о том, что поддержка этой концепции во всех ответвлениях отрасли вызвана общим стремлением к развитию понимания технологических процессов и знаний о продукте. Кроме того, система QbD сыграла важную роль в установлении значения межфункциональных научных связей между группами различных специалистов в процессе фармацевтической разработки.
В раздел книги «Активный фармацевтический ингредиент» входят главы, описывающие принципы химических технологий в приложении к стандартным операциям в фармацевтическом производстве (химические реакторы, процессы кристаллизации, фильтрации, сушки, хроматография и т. д.), а также главы, посвященные пилотному производству и масштабированию процессов с учетом безопасности технологий. Отмечено, что моделирование процессов предоставляет возможность значительно сократить затраты, поскольку виртуальный скрининг позволяет осуществлять технологические разработки с меньшими затратами (речь идет о подборе условий и оптимизации процесса, о параметрах процессов растворения, дистилляции и экстракции и т. п.). Несколько глав книги посвящено моделированию процессов. В раздел «Лекарственные препараты» включены главы, посвященные лекарственным составам, а также главы, описывающие стандартные операции в процессе производства лекарственных продуктов (влажное гранулирование, сухое гранулирование, экструзию, контролируемое высвобождение и лиофилизацию). В этом разделе описываются различные
подходы к моделированию процессов, позволяющие понять, какие параметры являются важными для процессов изготовления порошковых смесей, перемешивания, таблетирования, нанесения покрытия на таблетки. Аналитические методы и прикладная статистика затрагивают вопросы хемометрики, статистики и аналитических методов в приложении к решению проблем химических технологий (например расчет материального баланса, кинетики, планирования экспериментов или QbD применительно к аналитическим методам).
Книга будет полезна для специалистов, разрабатывающих лекарственные средства, работающих
на фармацевтическом производстве, а также для всех, кто участвует в продвижении фармацевтических товаров на рынок.
В редактировании книги приняли участие Ж. И. Аладышева (главы 29–39), В. В. Береговых (главы 1–21 гл.) и Н. В. Пятигорская (главы 22–28, 40–44). Мы выражаем признательность переводчикам и редакторам за совместную работу над переводом данной книги.
В.В.Береговых,
член-корреспондент РАН,
Лауреат Премии Правительства Российской Федерации,
Заслуженный работник здравоохранения Российской Федерации
ПРЕДИСЛОВИЕ
Книга «Производство лекарственных средств. Химическая технология от R&D до производства» уникальна с точки зрения традиций преподавания химической технологии в высшей школе. В ней описаны важные принципы химико-технологических научных знаний и способы их применения в фармацевтической отрасли. За последние годы написано несколько отличных книг, посвященных проблемам технологии химических процессов в фармацевтической отрасли, и отдельно — разработкам фармацевтических составов, однако лишь немногие публикации сосредоточиваются именно на химических технологиях.
Задача этой книги наряду с описанием аналитических методов подчеркнуть значение и ценность химических технологий при разработке и развертывании серийного производства фармацевтических средств, включая активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) и лекарственные препараты (ЛП). Книга может оказаться полезной для химиков-технологов, работающих на производстве, а также для химиков, аналитиков, технологов и специалистов по эксплуатации оборудования и руководящих работников, то есть для всех, кто участвует в продвижении фармацевтических товаров на рынок. Руководство с пользой для себя ознакомится с математическим и прогностическим подходом, усилением роли химиков-технологов, а также наглядным представлением приложения химико-технологических научных знаний в фармацевтической отрасли. Книга подчеркивает необходимость научной интеграции на этапе научно-исследовательской разработки химиков-технологов
с химиками, занимающимися органическим синтезом, а также важность взаимодействия между инженерами-исследователями и инженерами-технологами. Кроме того в главах, посвященных отдельным темам, подчеркивается роль химиков-аналитиков и специалистов в других научных областях.
Несмотря на то что порядок участия инженеров в научно-исследовательских разработках определяется организацией, принятой в конкретной компании, очевидно, что, являясь частью междисциплинарной группы разработчиков, химики-технологи вносят ценный вклад в исследования, в том числе на этапах разработки технологических процессов изготовления АФИ и ЛП, оценки последствий масштабирования при переносе технологии из лаборатории на производство, моделирования процессов. Углубленное
понимание процессов и участие технологов в научно-исследовательской разработке в итоге снижает стоимость и гарантирует внедрение в производство безопасных, устойчивых и экологически безвредных технологий. Эффективность управления различными наборами компетенций (например через распределение ресурсов) для создания оптимального процесса зависит отчасти от распределения функций и ответственности, существующей в рамках конкретной организации и компании. Очевидно, что при усилении давления цен, с которым сталкивается фармацевтическая отрасль, включая научно-исследовательские разработки и производство, возможности применения химико-технологических
научных знаний продолжают расширяться. За 15 лет работы в компании Pfizer, в особенности за последние 5 лет, я наблюдаю значительное повышение внимания к химическим технологиям на этапе разработки процессов производства АФИ.
Книга состоит из четырех основных частей: «Введение», «Активный фармацевтический ингредиент (АФИ)», «Аналитические методы и прикладная статистика», «Лекарственные препараты».
Вводные главы посвящены роли и возможностям химических технологий в производстве низкомолекулярных АФИ, биопрепаратов, лекарственных препаратов, а также экологической ответственности и концепции «качества, запланированного при разработке через разработку» (QbD). Вторая часть «Активный фармацевтический ингредиент» состоит из 23 глав, охватывающих принципы химических технологий в приложении к стандартным операциям в фармацевтическом производстве (химические реакторы, процессы кристаллизации, фильтрации, сушки, хроматография и т. д.), а также посвященных пилотному производству и масштабированию процессов с учетом безопасности технологий. Предполагается, что моделирование процессов будет способствовать значительному
сокращению затрат, поскольку виртуальный скрининг позволяет осуществлять технологические разработки при меньших ресурсах (речь идет о подборе условий/оптимизации процесса, о параметрах процессов растворения, дистилляции и экстракции и т. п.). Моделированию процессов посвящено несколько глав книги. Особое внимание уделяется доступным в настоящее время инструментам программного обеспечения. В часть «Лекарственные препараты» включены главы, посвященные лекарственным составам и описыванию стандартных операций в процессе производства лекарственных препаратов (влажное гранулирование, сухое гранулирование, экструзия, контролируемое высвобождение и лиофилизация). Кроме того описываются различные подходы к моделированию процессов, позволяющие понять и прогнозировать параметры процессов изготовления порошковых смесей, перемешивания, таблетирования, нанесения покрытия на таблетки и т. д. Часть книги, озаглавленная «Аналитические методы и прикладная статистика», затрагивает важные вопросы
хемометрики, статистики и аналитических методов в приложении к решению проблем химических технологий (например расчет материального баланса, кинетики, планирование экспериментов или система «качество, запланированное при разработке» применительно к аналитическим методам).
Соавторов книги побуждали к приведению практических примеров, поэтому в большинстве
глав рассмотрены количественные примеры, иллюстрирующие ключевые концепции и подходы к решению проблем. Таким образом информация, содержащаяся в этих главах, поможет читателям в решении сходных проблем.
Публикация книги стала возможной благодаря участию многих людей. Во-первых, я хотел бы поблагодарить всех соавторов книги. Особо я хотел бы поблагодарить моих коллег из компании Pfizer за написание ряда глав и моих руководителей (бывших и настоящих), поддерживавших меня и сделавших публикацию возможной. В настоящее время они продолжают разъяснять роль химических технологий в процессе научно-исследовательских разработок в области химии и фармацевтической науки.
Особую благодарность выражаю моей семье (Мэри, Натану, Ною и Брианне) за их поддержку
при подготовке этой книги. Отдельно благодарю Мэри – не только за написание двух глав этой книги, но и за помощь на всех этапах проекта, включая дизайн обложки. Наконец, я благодарю своих родителей за поддержку моего решения о выборе профессии химика-технолога, принятого в 1983 году, и содействие в получении образования в Университете Айовы и Университете Пердью.
Дэвид Дж. ам Энде, Ph.D.
Chemical R&D
Pfizer, Inc.
Гротон, Коннектикут
Январь 2010
Заказать книгу>>>