БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДСТВО. Разработка, проектирование и внедрение производственных процессов

Русскоязычные авторы 16

Предисловие к русскому изданию 17

Предисловие 19

Ч а с т ь I Здравоохранение и биофармацевтическая промышленность, препараты и процессы 21

Г л а в а 1 Приоритеты в области предотвращения заболеваний и охраны здоровья 23 Гюнтер Ягшис (Günter Jagschies)

1.1. Введение 23

1.2. Оценка текущего состояния международного здравоохранения 27

1.3. Мир меняется: демографический переход 30

1.4. Мир меняется: новые вызовы в области заболеваний 35

1.5. Профилактика: риски для здоровья и их уменьшение 43

1.6. Приоритеты при разработке лекарственного средства 46

1.7. Дополнительные стимулы и вызовы в области медицинского обслуживания 51

Литература 52

Дополнительные материалы 56

Г л а в а 2 Краткий обзор биофармацевтической промышленности и производства вакцин 57 Гюнтер Ягшис (Günter Jagschies)

2.1. Промышленный контекст 57

2.2. Краткая история биофармацевтической

промышленности 57

2.3. Бизнес-резюме 66

2.4. Экономические вызовы, стоящие перед биофармацевтической промышленностью 68

2.5. Ассортимент разрабатываемых биофармацевтических препаратов: перспективы 82

Литература 84

Дополнительные материалы 85

Г л а в а 3 Обзор некоторых биотерапевтических препаратов 86 Гюнтер Ягшис (Günter Jagschies)

3.1. Введение 86

3.2. Перечень зарегистрированных биофармацевтических препаратов по категории молекул 87

3.3. Краткий бизнес-обзор биофармацевтических терапевтических препаратов 92

3.4. Текущее портфолио НИР в области биотерапевтических препаратов и вакцин 95

3.5. Основные характеристики производства биотерапевтических препаратов 97

Литература 100

Г л а в а 4 Требования к возможностям процесса 102 Гюнтер Ягшис (Günter Jagschies), Кароль М. Лаки

(Karol M. Łącki)

4.1. Введение 102

4.2. Регуляторные требования 103

4.4. Производство требуемого количества 114

4.5. Выход продукта 116

4.6. Производство для доклинических исследований, фаз I–III, а также промышленное производство 123

Литература 126

Дополнительные материалы 126

Г л а в а 4-1 Система государственного регулирования обращения биологических лекарственных препаратов в Российской Федерации в условиях единого рынка лекарственных средств Евразийского экономического союза 127 Айдар Айратович Ишмухаметов*, Мария Евгеньевна Врубель

Ч а с т ь II Принципы и методы upstream-процессов (культивирования) 143

Г л а в а 5 Биопроизводство на этапе культивирования: основные принципы 145 Ева К. Линдског (Eva K. Lindskog)

Обозначения 145

5.1. Введение 145

5.2. Кинетические модели 146

5.3. Общий материальный баланс 147

5.4. Клеточный рост 148

5.5. Гибель клеток 150

5.6. Принципы метаболизма 150

5.7. Глюкоза, глутамин, лактат и аммиак 151

5.8. Кислород 153

5.9. Диоксид углерода 154

5.10. Образование продукта 154

5.11. Приложение 155

Литература 157

Дополнительные материалы 159

Г л а в а 6 Клетки-хозяева 160 Ева К. Линдског (Eva K. Lindskog), Саймон Фишер (Simon Fischer), Тилл Венгер (Till Wenger), Патрик Шульц (Patrick Schulz)

6.1. Роль клеток в биофармацевтическом производстве 160

6.2. Клеточные культуры животного происхождения 165

6.3. Микробные системы 173

6.4. Другие системы производства 176

6.5. Обзор и перспективы 177

Приложение I. Гибридомная технология

и гуманизация антител 179

Литература 179

Г л а в а 7 Создание линии клеток 183 Андреас Кастан (Andreas Castan), Патрик Шульц (Patrick Schulz), Тилл Венгер (Till Wenger), Саймон Фишер (Simon Fischer)

7.1. Введение 183

7.2. Образование стабильных линий клеток CHO 183

7.3. Инженерия клеток-хозяев 191

7.4. Выводы и перспективы 193

Приложение 7.1. Анализ биологической безопасности клеточных банков 194

Приложение 7.2. Транзиентная трансфекция 196

Литература 196

Дополнительные материалы 200

Г л а в а 8 Культуральные среды в процессах биопроизводства 201 Вилльям Г. Витфорд (William G. Whitford), Матс Лундгрен (Mats Lundgren), Алан Фейрбанк (Alain Fairbank)

8.1. Введение 201

8.2. Культуральная среда 201

8.3. Компоненты и добавки культуральной среды 204

8.4. Выбор, создание и оптимизация бессывороточной культуральной среды 210

8.5. Производство и поставки культуральных сред 213

8.6. Системы качества для культуральных сред 214

8.7. Сравнение разработки и производства культуральной среды в условиях аутсорсинга и при собственной разработке компанией 215

8.8. Заключение 216

Литература 216

Г л а в а 8-1 Принципы производства продукции на первичной культуре клеток 219  Айдар Айратович Ишмухаметов, Александра Александровна Синюгина

8-1.1. Особенности использования первичных культур в промышленности 219

8-1.2. Способы культивирования клеток 220

8-1.3. Первичные и перевиваемые культуры клеток 221

8-1.4. Псевдосуспензионный способ культивирования 222

8-1-5. Современные тенденции в использовании первичных культур клеток 224

Литература 224

Ч а с т ь III Процессы, принципы и методы выделения целевого продукта 227

Г л а в а 9 Обзор промышленных методов сепарации клеток и сбора продукта 229 Джон П. Пиерацци (John P. Pieracci), Джон В. Армандо (John W. Armando), Мэтью Вестоби (Matthew Westoby), Йорг Томмес (Jorg Thommes) 229

9.1. Введение 229

9.2. Система Escherichia coli 244

9.3. Перспективные разработки 268

Литература 269

Г л а в а 10 Обзор альтернативных методов сепарации, применяемых для решения проблем процесса 275 Джеймс М. Ван Алстин (James M. Van Alstine), Гюнтер Ягшис (Günter Jagschies), Карол М. Лаки (Karol M. Łącki)

10.1. Быстрое ознакомление с альтернативными методами сепарации 275

10.2. Обзор альтернативных операций биопроизводства 275

10.3. Общее сравнение альтернативных методов сепарации 283

10.4. Альтернативные операции сепарации 284

10.5. Примечания и оговорки 288

Литература 288

Дополнительные материалы 290

Г л а в а 11 Альтернативные методы сепарации: флокуляция и преципитация 291 Джеймс М. Ван Алстин (James M. Van Alstine), Гюнтер Ягшис (Günter Jagschies), Карол М. Лаки (Karol M. Łącki)  

11.1. Введение 291

11.2. Проблемы осветления и первичного выделения 291

11.3. Уменьшение и осветление клеточного дебриса 297

11.4. Преципитация и флокуляция целевого продукта 300

11.5. Примеры преципитации контаминантов 305

11.6. Последовательная и непрерывная преципитация 306

11.7. Экономические показатели процесса 307

11.8. Заключение 309

Благодарности, примечания и оговорки 309

Литература 309

Г л а в а 12 Альтернативные методы сепарации: кристаллизация и экстракция в двухфазной водной системе на основе полимеров 313 Джеймс М. Ван Алстин (James M. Van Alstine), Гюнтер Ягшис (Günter Jagschies), Карол М. Лаки (Karol M. Łącki)

12.1. Введение 313

12.2. Кристаллизация 314

12.3. Экстракция в двухфазной водной системе на основе полимеров 323

12.4. Кристаллизация и ATPE: заключение 338

Литература 339

Дополнительные материалы 342

Г л а в а 13 Адсорбция в расширяющемся слое 343 Кине А. К. Фрей (Kine A.-K. Frej), Рольф А. Хьорт (Rolf A. Hjorth)

13.1. Введение и подоплека 343

13.2. Принципы операции 343

13.3. Адсорбенты для EBA 346

13.4. Колонки для EBA 347

13.5. Примеры 348

13.6. Очистка и санитарная обработка 350

13.7. Возможности и трудности 350

Литература 351

Г л а в а 14 Принципы фильтрации 353 Якоб Лидерфельт (Jakob Liderfelt), Джонатан Ройс (Jonathan Royce)

14.1. Введение 353

14.2. Типы фильтров и материалы для их изготовления 355

14.3. Номинальные рейтинги фильтров 358

14.4. Стерилизующие фильтры 358

14.5. Сравнение микрофильтрации и ультрафильтрации 359

14.6. Задержание 360

14.7. Засорение 361

14.8. Моделирование операций фильтрации 362

14.9. Резюме 366

Литература 366

Г л а в а 15 Методы фильтрации, используемые в процессах выделения целевого продукта 368 Джонатан Ройс (Jonathan Royce), Якоб Лидерфельт (Jakob Liderfelt), Крейг Робинсон (Craig Robinson)

15.1. Введение 368

15.2. Фронтальная фильтрация 368

15.3. Фильтрация в перекрестном потоке 378

15.4. Резюме 389

Литература 389

Дополнительные материалы 390

Г л а в а 15-1 Процесс лиофилизации (сублимационного высушивания) продукта 391 Александра Александровна Синюгина

15-1.1. Историческая справка 391

Литература 395

Ч а с т ь IV Процессы очистки, их принципы и методы 397

Г л а в а 16 Введение в препаративную хроматографию белков 399 Кароль М. Лаки (Karol M. Łącki)

16.1. Введение 399

16.2. Принципы хроматографии 400

16.3. Хроматографическая стационарная фаза: свойства, классификация и базовые принципы 404

16.4. Эффекты массопереноса в хроматографии белков 409

16.5. Режимы хроматографических операций 415

16.6. Показатели производительности препаративной хроматографии белков 417

16.7. Увеличение масштаба препаративной хроматографии 425

16.8. Экономические параметры препаративной хроматографии 429

16.9. Стратегии очистки 432

16.10. Введение в разработку и оптимизацию процесса 436

16.11. Многоколоночные операции 445

Литература 446

Г л а в а 17 Аффинная хроматография 450 Аке Даниэльссон (Åke Danielsson)

17.1. Области применения 452

17.2. Примеры 453

17.3. Стандартные методы 455

17.4. Буферы 456

17.5. Безразборная очистка (CIP) 456

17.6. Схема разработки процесса 457

17.7. Увеличение масштаба 458

17.8. Критические параметры процесса 459

17.9. Экономические параметры 459

17.10. Заключение 460

Примечания 461

Литература 461

Дополнительные материалы 462

Г л а в а 18 Ионообменная хроматография 463 Анна Гренберг (Anna Grönberg)

18.1. Введение 463

18.2. Области применения 463

18.3. Примеры 464

18.4. Принципы и стандартные методы ионообменной хроматографии 467

18.5. Буферы 469

18.6. Безразборная очистка и санитарная обработка 472

18.7. Схема разработки процесса 472

18.8. Критические и ключевые параметры процесса 475

18.9. Методология 476

18.10. Оптимизация 477

18.11. Продуктивность и экономические параметры 479

18.12. Заключение 482

Литература 482

Г л а в а 19 Хроматография с гидрофобным взаимодействием 485 Чель Эрикссон (Kjell O. Eriksson)

19.1. Области применения 485

19.2. Примеры 485

19.3. Стандартные методы 487

19.4. CIP (безразборная очистка) 489

19.5. Схема разработки процесса 489

19.6. Качество, закладываемое при разработке 489

19.7. Методология 490

19.8. Экономические параметры 492

19.9. Заключение 492

Литература 492

Г л а в а 20 Мультимодальная хроматография 494 Эггерт Бреккан (Eggert Brekkan)

20.1. Области применения 495

20.2. Примеры 496

20.3. Стандартные методы 501

20.4. Буферы 502

20.5. CIP/SIP безразборной очистки и дезинфекции 502

20.6. Схема разработки процесса и оптимизация 502

20.7. Критические параметры процесса 503

20.8. Экономические параметры и продуктивность 504

20.9. Заключение 504

Литература 504

Г л а в а 21 Эксклюзионная хроматография 507 Мартин Холл (Martin Hall)

21.1. Введение 507

21.2. Теоретическая основа 507

21.3. Области применения 511

21.4. Примеры 512

21.5. Стандартные методы 514

21.6. Буферы 515

21.7. Безразборная мойка (CIP) и дезинфекция (SIP) 515

21.8. Схема разработки процесса 515

21.9. Критические и ключевые параметры процесса 517

21.10. Методология 517

21.11. Экономические параметры/оптимизация 518

21.12. Производительность 519

21.13. Заключение 519

Литература 519

Дополнительные материалы 520

Г л а в а 22 Обращенно-фазовая хроматография 521 Челль О. Эрикссон (Kjell O. Eriksson)

22.1. Области применения (цели и задачи) 521

22.2. Пример: очистка инсулина 522

22.3. Стандартные методы 523

22.4. Безразборная мойка (CIP) и дезинфекция (SIP) 525

22.5. Схема разработки процесса 525

22.6. Критические и ключевые параметры процесса 525

22.7. Методология 525

22.8. Экономические параметры 527

22.9. Производительность 528

Литература 528

Г л а в а 23 Методы фильтрации для использования в процессах очистки (концентрация и замена буфера) 529 Якоб Лидерфельт (Jakob Liderfelt), Джонатан Ройс (Jonathan Royce)

23.1. Области применения 529

23.2. Разработка процесса 529

23.3. Примеры 533

23.4. Усовершенствованные методы 536

23.5. Критические параметры процесса 540

23.6. Ключевые параметры процесса 540

23.7. Экономические параметры/оптимизация 541

23.8. Заключение 542

Литература 542

Ч а с т ь V Оборудование для биопроизводства 543

Г л а в а 24 Оборудование для процессов культивирования 545 Кеннет П. Клапп (Kenneth P. Clapp), Андреас Кастан (Andreas Castan), Ева К. Линдског (Eva K. Lindskog)

24.1. Введение 545

24.2. Общие аспекты проектирования оборудования для биопроизводства 546

24.3. Биореактор 553

24.4. Существующая технология биореакторов 558

24.5. Сосуды для процессов с адгезивными клетками 562

24.6. Биореакторы для высокопроизводительной разработки процесса 564

24.7. Построение моделей и имитационное моделирование 566

Литература 567

Г л а в а 25 Оборудование для процессов выделения и очистки 568 Микаэль И. Йоханссон (Mikael I. Johansson), Мартин Эстлинг (Martin Östling), Гюнтер Ягшис (Günter Jagschies)

25.1. Введение 568

25.2. Критические аспекты спецификации требований пользователя 569

25.3. Общие компоненты оборудования для биопроизводства 572

25.5. Насосы 576

25.6. Клапаны 579

25.7. Встроенная фильтрация (стерильная фильтрация и фильтрация частиц) 581

25.8. Техническая документация 582

Литература 585

Г л а в а 26 Хроматографические колонки 586 Клаус Гебауер (Klaus Gebauer), Йохан Шоп (Johan Tschöp)

26.1. Введение 586

26.2. Проектирование колонок 586

26.3. Заполнение колонки 597

26.4. Оценка производительности колонки: испытания эффективности 603

26.5. Выводы и перспективы 605

Литература 606

Г л а в а 27 Упрощение подготовки состава буфера и улучшение контроля буфера с помощью встроенного кондиционирования 607 Энрике Н. Карредано (Enrique N. Carredano), Роджер Нордберг (Roger Nordberg), Сюзанна  Вестин (Susanne Westin), Каролина Буссон (Karolina Busson), Томас М. Карлссон (Tomas M. Karlsson), Торбьерн С. Бланк (Torbjörn S. Blank), Хенрик Сандегрен (Henrik Sandegren), Гюнтер Ягшис (Günter Jagschies)

27.1. Введение 607

27.2. Буферы для downstream-процессов 608

27.3. Встроенное разведение — решение вопроса в отношении занимаемой площади 611

27.4. Встроенное кондиционирование — контролируемое производство любого буфера 612

27.5. Тестирование и проверка возможностей подготовки буфера в условиях встроенного кондиционирования 614

27.6. Сквозной процесс (stp) как расширение использования встроенного кондиционирования 619

Благодарности 620

Литература 620

Дополнительные материалы 621

Г л а в а 28 Непрерывный захват МАТ — аспекты для рассмотрения и изучение практических примеров 622 Гюнтер Ягшис (Günter Jagschies)

28.1. Введение 622

28.2. Обоснование непрерывного процесса в биофармацевтическом производстве 624

28.3. Технические варианты осуществления непрерывной очистки 625

28.4. Системы для непрерывной очистки 630

28.5. Руководство по разработке процесса 635

28.6. Изучение практических примеров — захват и конечная очистка 640

28.7. Некоторые экономические соображения 644

28.8. Благодарности 652

Литература 652

Г л а в а 29 Технология и оборудование однократного применения 655 Пэрриш М. Галлихер (Parrish M. Galliher)

29.1. Введение 655

29.2. Обзор технологий однократного применения 660

29.3. Конструкционный материал однократного применения, компонентный состав, сборка, стерилизация, целостность и использование 666

29.4. Описание одиночных операций однократного применения и общие спецификации требований пользователя для типичного процесса получения моноклонального антитела на основе клеточной суспензии 667

29.5. Преимущества и недостатки технологий однократного применения 678

29.6. Выводы и перспективы в отношении технологий однократного применения 678

Литература 678

Дополнительные материалы 680

Г л а в а 30 Управление процессом и решения по автоматизации 681 Тревор Дж. Маршалл (Trevor J. Marshall), Ивонна А. Брэди (Yvonne A. Brady)

Сокращения 681

30.1. Введение 682

30.2. Контрольно-измерительные приборы и входные и выходные сигналы 683

30.3. Аппаратные средства автоматизации 687

30.4. Программируемый логический контроллер и диспетчерский контроль и доступ к данным 690

30.5. Распределенная система управления 697

30.6. Стандарт isa-88 для управления рецептурным производством 699

30.7. Обработка исключений 710

30.8. Валидация компьютерной системы 712

30.9. Резервирование. Архивирование системы и аварийное восстановление 716

3.10. Программа для архивации данных 718

30.11. Другие стандарты автоматизации 719

30.12. Дополнительные материалы 722

Литература

Ч а с т ь VI Проектирование промышленного процесса 9

Г л а в а 31 Процесс культивирования: основные режимы операций 11 Ева К. Линдског (Eva K. Lindskog)

31.1. Введение 11

31.2. Разработка процесса 12

31.3. Основные режимы операций 14

31.4. Система посевных ферментеров 20

31.5. Интенсификация процесса 21

31.6. Заключение 23

Литература 24

Г л а в а 32 Проектирование процесса выделения и очистки, принципы увеличения масштаба и моделирование процесса 25 Кароль Лаки (Karol M. Łącki), Джон Джозеф (John Joseph), Чель О. Эриксон (Kjell O. Eriksson)

32.1. Введение 25

32.2. Ландшафт проектирования процесса 26

32.3. Важнейшие элементы проектирования процесса 27

32.4. Структура проектирования процесса 28

32.5. Методологии и средства проектирования процесса выделения и очистки 32

32.6. Комбинирование этапов для эффективного процесса 40

32.7. Увеличение масштаба как часть проектирования процесса 41

32.8. Процесс выделения и очистки 46

32.9. Моделирование и оптимизация процесса 58

32.10. Заключение 64

Литература 65

Г л а в а 33 Безразборная мойка и дезинфекция 68 Анна Гронберг (Anna Grönberg), Рольф А. Хьерт (Rolf A. Hjorth)

Список сокращений 68

33.1. Введение 68

33.2. Основные критерии 69

33.3. Очистка и дезинфекция оборудования 74

33.4. Очистка и дезинфекция хроматографических смол 78

33.5. Валидация очистки и дезинфекции 85

33.6. Превентивные меры и управление бионагрузкой 88

33.7. Экономические и экологические аспекты 90

Литература 92

Г л а в а 34 Поиск путей интенсификации и упрощения процесса: сравнение альтернативных методов с существующими платформенными процессами производства моноклональных антител 95 Роберт С. Гронке (Robert S. Gronke), Алан Гилберт (Alan Gilbert)

34.1. Обзор 95

34.2. Заключение 114

Благодарности 115

Литература 115

Г л а в а 35 Внедрение технологии однократного применения для производства биологических препаратов и вакцин 118 Дэвид Дж. Поллард (David J. Pollard), Ален Пралонг (Alain Pralong)

35.1. Краткий обзор 118

35.2. Выгоды от внедрения технологии  однократного применения 119

35.3. Проектирование и внедрение процесса на основе технологии однократного применения 123

35.4. Изучение примеров процессов следующего поколения на основе SUT 131

35.5. Заключение 137

Благодарности 137

Литература 137

Г л а в а 36 Аспекты проектирования и управления непрерывным процессом биопроизводства 140 Оливер Кальтенбруннер (Oliver Kaltenbrunner)

36.1. Введение 140

36.2. Разработка и внедрение 142

36.3. Проектирование одиночных операций 142

36.4. Интеграция одиночных операций 149

36.5. Заключение 153

Литература 154

Г л а в а 37 Перфузионное культивирование стадии N-1: возможности для интенсификации процесса 156 Джон М. Вудгейт (John M. Woodgate)

37.1. Введение 156

37.2. Перфузионное посевное культивирование стадии N-1 158

37.3. Существующая технология 159

37.4. Типы биореакторов 159

37.5. Перфузионные системы фильтрации 161

37.6. Разработка процесса 164

37.7. Использование процессно-аналитической технологии (ПАТ) 168

37.8. Заключение 170

37.9. Перспективы 170

Литература 171

Г л а в а 38 Разработка и интенсификация процесса получения рекомбинатного белка, экспрессированного в клетках E. coli 172 Шуанг Чен (Shuang Chen), Вильям Б. Веллборн  (William B. Wellborn), Джон Т. Канди (John T. Cundy), Ратиш Мангалат-Иллам (Ratish Mangalath-Illam), Скотт А. Кук (Scott A. Cook), Мэтью Дж. Сторк (Matthew J. Stork), Джозеф П. Мартин (Joseph P. Martin), Мэр Х. Капарон (Maire H. Caparon), Стивен Э. Собаке (Stephen E. Sobacke), Ширам Шринивасан (Sriram Srinivasan), Джуст П. Каадграс (Joost P. Quaadgras) 

Список сокращений 172

38.1. Введение 172

38.2. Обзор микробной системы экспрессии на основе клеток E. coli и процесса культивирования 173

38.3. Разработка клеточной линии 174

38.4. Разработка и оптимизация процесса культивирования 175

38.5. Обзор downstream-процесса с использованием микробных клеток (Е. coli) 177

38.6. Базовый downstream-процесс и цели интенсификации процесса 179

38.7. Усовершенствование и интенсификация downstream-процесса 180

38.8. Заключение 190

38.9. Материалы и методы 190

Благодарности 196

Литература 196

Г л а в а 39 Проектирование процесса нового поколения для очистки моноклональных антител 198 Крунал К. Мехта (Krunal K. Mehta), Ганеш Ведантам (Ganesh Vedantham)

39.1. Введение 198

39.2. Существующая практика и новые альтернативные процессы для одиночных downstream-операций 199

39.3. Передовые технологии для производственных установок нового поколения 211

39.4. Заключение 214

Благодарности 215

Литература 215

Г л а в а 40 Разработка процесса и производство конъюгата «антитело — лекарственное средство» 219 Мэт Х. Хатчинсон (Matt H. Hutchinson), Рейчел С. Хендрикс (Rachel S. Hendricks), Цин Цин Лин (Xin Xin Lin), Дана А. Олсон (Dana A. Olsson)

40.1. Введение 219

40.2. Аспекты разработки процесса и производства 223

40.3. Оборудование для конъюгирования КАЛС 241

40.4. Заключение 243

Литература 244

Г л а в а 41 Проектирование процесса производства биспецифических антител 247 Амбруаз Дж. Вильямс (Ambrose J. Williams), Глен С. Гиз (Glen S. Giese), Андреас Шаубмар (Andreas Schaubmar), Томас фон Хиршейдт (Thomas von Hirschheydt)

41.1. Введение 247

41.2. Проектирование процесса производства биспецифических антител 252

41.3. Заключение 266

Литература 266

Г л а в а 42 Современное производство человеческого иммуноглобулина G, получаемого из плазмы крови 268 Андреа Бухашер (Andrea Buchacher), Джон М. Керлинг (John M. Curling)

42.1. Введение 268

42.2. Технологии фракционирования плазмы 269

42.3. Технологии обработки для обеспечения вирусной безопасности 276

42.4. Низкие концентрации белковых примесей плазмы в иммуноглобулиновых препаратах 282

42.5. Подготовка состава 283

42.6. Заключение 283

Литература 285

Г л а в а 43 Современные стратегии производства в отрасли вакцин 291 Хари Пужар (Hari Pujar)*, Матс Лундгрен (Mats Lundgren)

43.1. Введение 291

43.2. Схема главы 291

43.3. Вакцины на основе целых организмов 293

43.4. Бактериальные вакцины 296

43.5. Паразитные вакцины 297

43.6. Субъединичные вакцины 297

43.7. Полисахаридные вакцины и белковые вакцины с полисахаридным конъюгатом 301

43.8. Вакцины на основе нуклеиновых кислот 301

43.9. Вакцины против гриппа 302

43.10. Стоимость процесса производства вакцин 305

43.11. Заключение 306

Литература 306

Г л а в а 44 Процессы биопроизводства препаратов клеточной терапии 315 Сюзанна С. Фарид (Suzanne S. Farid), Майкл Дж. Дженкинс (Michael J. Jenkins)

44.1. Введение 315

44.2. Экономические параметры процесса биопроизводства препаратов клеточной терапии 318

44.3. Изменения технологической карты биопроцесса в зависимости от препаратов

клеточной терапии 320

44.4. Стратегии культивирования для препаратов клеточной терапии 324

44.5. Дифференцировка hPSC 330

44.6. Генная инженерия клеток для препаратов клеточной терапии 332

44.7. Downstream-процессы в отношении препаратов клеточной терапии 334

44.8. Стратегии интегрированных и непрерывных процессов биопроизводства препаратов клеточной терапии 338

44.9. Модели производства и дистрибуции препаратов клеточной терапии 341

44.10. Заключение 343

Литература 344

Г л а в а 44-1 Процесс производства и масштабирование основных этапов получения полиомиелитных вакцин 352 Айдар Айратович Ишмухаметов,  Александра Александровна Синюгина, Анастасия Николаевна Пиняева, Юрий Юрьевич Ивин, Анастасия Александровна Ковпак

44-1.1. Введение 352

44-1.2. История создания вакцин против полиомиелита 353

44-1.3. Принципы производства вакцин против полиомиелита 356

44-1.4. Культивирование клеток для производства полиовирусных вакцин 356

44-1.5. Культивирование вируса полиомиелита 358

44-1.6. Современные тенденции в усовершенствовании технологии  культивирования клеток для производства полиомиелитных вакцин 359

44-1.7. Тангенциальная ультрафильтрация и ее применение при производстве инактивированной полиомиелитной вакцины 360

44-1.8. Хроматографическая очистка: гель-фильтрация и ионообменная хроматография 362

Литература 362

Г л а в а 44-2 Современные подходы к получению вакцин против коронавирусных инфекций 365 Юрий Юрьевич Ивин, Любовь Игоревна Козловская, Айдар Айратович Ишмухаметов

44-2.1. Введение 365

44-2.2. Вакцины против коронавирусов на основе клеточных культур 365

44-2.3. Вакцины против коронавирусов на основе рекомбинантных технологий 368

44-2.4. Векторные вакцины 371

44-2.5. Вакцины против коронавирусов на основе нуклеиновых кислот 372

44-2.6. Заключение 374

Литература 374

Ч а с т ь VII Проектирование и эксплуатация производственной площадки 377

Г л а в а 45 Проектирование производственной площадки и системы инженерно-технического обеспечения процесса 379 Джон Джозеф (John Joseph)

45.1. Введение 379

45.2. Производственный ландшафт 380

45.3. Планирование производственных мощностей 381

45.4. Функциональные потребности площадки 383

45.5. Проектирование площадки согласно принципам cGMP 385

45.6. Многопрофильное производство 404

45.7. Функциональные аспекты технологической опоры процесса 408

45.8. Планирование вспомогательных систем площадки на объекте 432

45.9. Строительство площадки 434

45.10. Заключение: аспекты планирования новой площадки 436

Приложение A 437

Литература 440

Дополнительные материалы 441

Г л а в а 46 Важные аспекты производственных операций 442 Джефф Ходж (Geoff Hodge)

46.1. Введение 442

46.2. Производство вне рамок стандартов GMP 442

46.3. Производство в соответствии с принципами GMP 444

46.4. Стоимость производства 454

46.5. Передача на аутсорсинг 456

Ч а с т ь VIII Аналитические методы, регуляторные нормативы и аспекты качества и безопасности 457

Г л а в а 47 Аналитические методы 459 Мэтью Дж. Трейлор (Matthew J. Traylor), Питер Бернхарт (Peter Bernhardt), Брюс С. Тангарон (Bruce S. Tangarone), Джонсон Варгез (Johnson Varghese) 

Список сокращений 459

47.1. Критическая характеристика качества (CQA) 460

47.2. Стратегия аналитического контроля 466

47.3. Разработка и квалификация аналитического метода 475

47.4. Аналитические методы 482

47.5. Аналитическая поддержка разработки процесса 494

47.6. Стоимость эксплуатации современной высокопроизводительной аналитической лаборатории 505

Литература 510

Г л а в а 48 Внедрение подхода «качество через разработку» (QbD) в производство биопрепаратов — оправдало ли оно ожидания? 513 Анураг С. Ратор (Anurag S. Rathore), Сумит К. Сингх (Sumit K. Singh), Яшвант Кумар (Jashwant Kumar), Гаутам Капур (Gautam Kapoor)

Список сокращений 513

48.1. Введение 514

48.2. Что такое QbD? 515

48.3. Модель оценки выгод применения QbD в производстве биологических препаратов 516

48.4. Влияние QbD на жизненный цикл биофармацевтического препарата 517

48.5. Заключение 532

Благодарности 533

Литература 534

Дополнительные материалы 537

Г л а в а 49 Патогенная безопасность 538 Альбрехт Гренер (Albrecht Gröner)

Список сокращений 538

49.1. Введение 538

49.2. Сырьевой материал 541

49.3. Исходный материал 542

49.4. Способность производственного процесса по инактивации и удалению патогенов 549

49.5. Трансмиссивная губчатая энцефалопатия 559

49.6. Очистка и дезинфекция оборудования и материала 561 

49.7. Оценка риска переноса вируса 563

49.8. Заключение 564

Список терминов 568

Литература 569

Г л а в а 50 Химические свойства, процесс производства и контроль качества 573 Ким Р. Хейнас (Kim R. Hejnaes), Том. С. Рансохофф (Tom C. Ransohoff)

Список сокращений 573

50.1. Введение 573

50.2. Часть А: планирование 575

50.3. Часть В: передача технологии 586

50.4. Часть С: выполнение 587

50.5. Часть D: общий технический документ 603

Список терминов 606

Литература 608

Г л а в а 51 Пострегистрационное усовершенствование процесса очистки терапевтических антител: текущее состояние и перспективы 609 Брайан Д. Келли (Brian D. Kelley), Анника Кляйнянс (Annika Kleinjans), Филип Лестер (Philip Lester)

51.1. Введение 609

51.2. История и существующее положение дел в процессах производства и очистки терапевтических МАТ 609

51.3. Стратегии пострегистрационных изменений 611

51.4. Изучение конкретных примеров 615

51.5. Будущие варианты реализации 619

51.6. Заключение 622

Благодарности 622

Литература 622

Г л а в а 52 Ориентирование в лабиринте регуляторных требований при внесении изменений в процесс 625 Э. Моррей Актинсон (E. Morrey Atkinson), Майкл А. Рубаха (Michael A. Rubacha)

52.1. Введение: что такое фрагментация? 625

52.2. Почему происходят изменения: экономическое обоснование изменений одобренных процессов 625

52.3. Отсутствие общей практики: влияние регуляторных разнящихся нормативов 627

52.4. Заключение 630

Литература 631

Дополнительные материалы 632

Г л а в а 53 Бесперебойность поставок расходных материалов для процесса биопроизводства 633 Джеффри Р. Картер (Jeffrey R. Carter), Даниэл Нельсон (Daniel Nelson), Дэвид Г. Вестман (David G. Westman)

53.1. Введение 633

53.2. Выбор материала и продукта 634

53.3. Выбор поставщика 636

53.4. Управление риском 637

53.5. Информационное взаимодействие 643

53.6. Заключение 643

Литература 644

Г л а в а 53-1 Разработка и внедрение в производство иммунобиологических лекарственных средств 645 Наталья Валерьевна Пятигорская, Валерий Васильевич Береговых, Василий Викторович Беляев

53-1.1. Введение 645

53-1.2. Законодательное регулирование в области разработки, проведения доклинических и клинических исследований и внедрения ИЛП в производство 646

53-1.3. Основные принципы разработки иммунобиологических лекарственных средств 647

53-1.4. Основные принципы внедрения в производство 653

Литература 654

Г л а в а 53-2 Регуляторные требования к фармаконадзору и государственному контролю качества биологических препаратов в Российской Федерации 655 Дмитрий Всеволодович Пархоменко, Валентина Владимировна Косенко, Сергей Владимирович Глаголев

53-2.1. Введение 655

53-2.2. Нормативные требования к фармаконадзору 656

53-2.3. План управления рисками 659

53-2.4. Перспективы развития фармаконадзора 660

53-2.5. Мониторинг безопасности вакцин 661

53-2.6. Государственный контроль качества лекарственных средств 663

Литература 665

Ч а с т ь IX Финансовое управление и стоимость процесса 667

Г л а в а 54 Основы управления финансовой деятельностью 669 Брайан Монтгомери (Brian Montgomery)

54.1. Принципы и терминология финансового управления 669

54.2. Финансовые цели и задачи коммерческих предприятий 669

54.3. Объяснение ключевых финансовых терминов 674

54.4. Определение успеха 688

54.5. Заключение 689

Литература 689

Г л а в а 55 Управление экономическими параметрами процесса: изучение примеров 690 Гюнтер Ягшис (Günter Jagschies)

55.1. Введение 690

55.2. Вопросы на миллиард долларов 692

55.3. Цель, базовая линия и прибыль от усовершенствований 697 

55.4. Расшифровка стоимости установки и процесса, представление вариантов 704

55.5. Вопросы на миллионы долларов 707

55.6. Финансовый анализ: учет субъективности и транспарентности 721

55.7. Заключение 725

Благодарность 726

Литература 726

Ч а с т ь X Приложения 729

Г л а в а 56 Приложение 1. Идеальное портфолио исследуемых препаратов 731 Гюнтер Ягшис (Günter Jagschies)

Литература 736

Г л а в а 57 Приложение 2. История биомедицинских исследований 737 Гюнтер Ягшис

Литература 741

Г л а в а 58 Приложение 3. Зарегистрированные для продажи биотерапевтические препараты 742 Гюнтер Ягшис (Günter Jagschies)

Литература 759